Eficacia y seguridad de cetuximab en pacientes adultos con cáncer de colon metastásico e irresecable, tumor primario de localización izquierda y genes kras/nras no mutados, sin tratamiento previo / Efficacy and safety of cetuximab in adult patients with metastatic and unresectable colon cancer, primary tumor of left location and non-mutated kras / nras genes, without prior treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de cetuximab asociado a FOLFOX en comparación con únicamente FOLFOX, en pacientes adultos con cáncer de colon metastásico e irresecable, con tumor primario de localización izquierda y genes KRAS/NRAS no mutados, sin tratamiento previo. El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más frecuente y el segundo cáncer más mortal en todo el mundo, representado alrededor de 10.2 % de la totalidad de diagnósticos de cáncer y 9.2 % de la totalidad de muertes debido a cáncer, con una tendencia ascendente en su incidencia acumulada y mortalidad. A menudo la enfermedad se diagnostica tardíamente cuando se ha propagado a distancia y no es quirúrgicamente resecable. En este contexto, los pacientes tienen como opción terapéutica de primera línea a la quimioterapia a base de FOLFOX (ácido folínico, fluoracilo y oxaliplatino), FOLFIRI (ácido folínico, fluoracilo e irinotecan), FOLFIRINOX (ácido folínico, fluoracilo, irinotecán y oxaliplatino) o XELOX (capecitabina y oxaliplatino); todos los cuales se encuentran disponibles en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Cetuximab. El fármaco cetuximab (Erbitux® - Merck Peruana S.A) es un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico recombinante producido en una línea celular de mamíferos (Sp2/0). Se une al EGFR e inhibe competitivamente la unión entre el factor de crecimiento epidérmico y otros ligandos. La unión de cetuximab al EGFR resulta en la inhibición del crecimiento celular y la inducción de apoptosis. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura, de la cual se obtuvo cinco guías de práctica clínica (GPC), tres evaluaciones de tecnologías sanitaria (ETS) y un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III, el estudio TAILOR, que responde directamente a la pregunta PICO del presente dictamen en base a los resultados de un análisis post hoc exploratorio (subgrupo de pacientes con tumores primarios de localización izquierda). RESULTADOS: En los documentos de GPC consultados, fue común la ausencia de recomendaciones específicas del tratamiento del CCRm respecto a la localización izquierda o derecha del tumor primario. Las GPC elaboradas por National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) y la European Society for Medical Oncology (ESMO) recomendaron el uso de cetuximab más FOLFOX en pacientes con CCRm e irresecable y genes KRAS/NRAS no mutados, no tratados previamente, independientemente de la localización del tumor primario. Sin embargo, la guía de la National Comprensive Cancer Network (NCCN) limitó su uso a la presencia de tumores primarios de localización izquierda. Esta recomendación se basó en los resultados del estudio TAILOR, que fue evaluado en el presente dictamen. Por otro lado, con excepción de la guía de la JSCCR, las guías evaluadas en el presente dictamen también recomendaron el esquema FOLFOX sin la adición de cetuximab como una alternativa de tratamiento para nuestra población de interés, con un nivel de evidencia o categoría de recomendación similar o superior que la valorada para cetuximab más FOLFOX. CONCLUSIONES: El presente documento tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de cetuximab más FOLFOX vs solo FOLFOX, en pacientes adultos con cáncer de colon metastásico e irresecable, tumor primario de localización izquierda y genes KRAS/NRAS no mutados, sin tratamiento previo. Nuestra revisión de la evidencia disponible hasta marzo del 2019, permitió identificar al estudio TAILOR, como la principal fuente de información para la evaluación de los efectos de cetuximab más FOLFOX en la población de interés. El estudio TAILOR es un ECA de fase III, multicéntrico y de etiqueta abierta, que evaluó el uso cetuximab más FOLFOX-4 comparado con solo FOLFOX-4, para el tratamiento de primera línea en pacientes adultos con CCRm e irresecable y genes KRAS/NRAS no mutados. Como parte de un análisis post hoc exploratorio, el estudio evaluó la SG en el subgrupo de pacientes con tumores primarios de localización izquierda, que es nuestra población de interés. En este subgrupo de pacientes, se reportan diferencias estadísticamente significativas en la SG a favor del uso de cetuximab más FOLFOX-4 en comparación con el uso de solo FOLFOX-4. Sin embargo, la prueba de interacción estadística, no identificó a la presencia de tumores primarios de localización izquierda como una variable que modifique el efecto de cetuximab más FOLFOX en la población general del estudio; por lo que el reporte de resultados según la ubicación del tumor primario solo tuvo un carácter exploratorio y no debería considerarse como evidencia concluyente en la evaluación de la eficacia de la tecnología de interés. Asimismo, es importante resaltar que los análisis de subgrupos no preespecificados aumentan la probabilidad de detectar diferencias estadísticamente significativas cuando en realidad no las hay, esto debido a errores aleatorios que surgen de las múltiples comparaciones exploratorias. En ese sentido, se debe dejar en claro que, los análisis de subgrupos post hoc, solo son útiles para generar hipótesis que deben ser evaluadas en futuros ECA correctamente diseñados. Otras limitaciones que afectaron la validez del estudio TAILOR fueron las siguientes: i) el evaluar solo pacientes de ciudadanía china, lo que limita la extrapolación de sus hallazgos a otras poblaciones; y ii) el diseño fue de etiqueta abierta, lo que incrementa el riesgo de sesgo de detección (por parte del investigador) y/o desempeño (por parte del paciente) y que puede afectar los hallazgos del estudio. Con respecto a la evaluación de la seguridad, el estudio TAILOR reportó una mayor incidencia de EA serios y EA de grado 3 o superior, y una mayor discontinuación de la quimioterapia debido a EA con cetuximab más FOLFOX comparado con solo FOLFOX. En ese sentido, existe una gran preocupación en lo que respecta la seguridad de cetuximab añadido a FOLFOX lo que, sumado a la incertidumbre sobre el beneficio clínico que aporta este régimen, no permite identificar una ganancia neta en el balance riesgo beneficio con el uso de cetuximab más FOLFOX en comparación con solo FOLFOX, en la población de interés de la pregunta PICO. Durante la elaboración de este dictamen preliminar, no se encontró evidencia sobre la calidad de vida de los pacientes que recibieron cetuximab asociado a FOLFOX como tratamiento de primera línea en la población de interés. Cabe mencionar que cetuximab es una tecnología sanitaria de alto costo, cuya implementación supondría un incremento en los costos anuales de aproximadamente S/. 290,296.00 por paciente (considerando solo la adquisición del medicamento), la cual, en base a la incertidumbre en relación al beneficio neto ganado con esta tecnología, no es posible sustentar técnicamente como una inversión costo-oportuna para un sistema de salud público, como es el caso de EsSalud. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de cetuximab añadido a FOLFOX como tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de colon metastásico e irresecable, tumor primario de localización izquierda y genes KRAS/NRAS no mutados.

Eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con quimioterapia folfiri en el tratamiento de segunda línea para pacientes con diagnostico de cáncer colorrectal metastásico / Efficacy and safety of bevacizumab in combination with folinic chemotherapy in second-line treatment for patients diagnosed with metastatic colorectal cancer

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de bevacizumab en combinación con quimioterapia FOLFIRI como tratamiento de segunda línea para pacientes de segunda línea para pacientes para pacientes con diagnóstico de cáncer colorrectal metastásico. Aspectos Generales: El cáncer colorrectal es uno de los cánceres más frecuentes a nivel mundial. Anualmente se reportan más de 1.361 millones de nuevos casos y 694.000 muertes por cáncer colorrectal constituyéndose en la tercera cuasa más frecuente de cáncer y en la cuarta causa de muerte a nivel mundial. Aproximadamente, uns 20-55% de los pacientes con cácner colorrectal presentan enfermedad metastásica al momento del diagnóstico, mientras que u 50-60% de los pacientes diagnosticados en estadios tempranos, pese a ser tratados quirúrgicamente igual desarrollarán metástasis, mayormente de localización hepática. Debido a ello, el prognóstico de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico o recurrente en general es pobre, asociándose a una sobrevida global a los 5 años del 50%.Tecnología Sanitaria de Interés: Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal específico contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) por sus siglas en inglés) humano. Al ligarse al VEGF, específicamente al VEGFp-A, actúa como una citoquina antiangiogénica previendo su interacción con los receptores del VEGFE-1 and VEGFR-2), mediando la inhibición del crecimiento y mantenimiento de los vasos sanguíneos de una variedad de células tumorales. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con esquema de quimioterapia FOLFIRI como tratamiento de esegunda línea para pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Las seguientes fuentes han sido revisadas y consultadas con la intención de buscar la mejor evidencia disponible que directamente responda a la pregunta PICO de esta evaluación. METODOLOGÍA: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la busqueda bibliográfica y de evidencia cientifica hasta diciembre 2016 para el sustento de uso de bevacizumab en combinación con el esquema de quimioterapia FOLFIRI como tratamiento de segunda línea para pacientes con diagnóstico de cáncer colocrrectal metastásico que hubieran recibido previamente quimioterapia a base de oxaliplatino. Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión. CONCLUSIONES: El presente dictamen se evaluó la evidencia científica publicada hasta diciembre de 2016 en relación al uso de bevacizumab en combinación con quimioterapia FOLFIRI como una alternativa de tratamiento de segunda línea más eficaz y segura que la quimioterapia FOLFIRI, en pacientes con cácner colocrrectal metastásico que han progresado a quimioterapia a base de oxaliplatino. La mejor evidencia disponible a la fecha no permite evaluar el uso de bevacizumab más quimioterapia FOLFIRI, en comparación a quimioterapia FOLFIRI sin bevacizumab en pacientes que han progresado a regímenes de quimioterapia a base de oxaliplatino sin bevacizumab. Adicionalmente, en el Petitorio Farmacológico de EsSalud existen otras alternativas de tratamiento quimioterapéutico disponibles para pacientes que han progresado a regímenes a base de oxaliplatino, tales como irinotecán y FOLFIRI, las cuales también son considerados opciones de tratamiento de segunda línea en las GPC internacionales. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de bevacizumab en combinación en quimioterapia FOLFIRI para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico en pacientes que han progresado a quimioterapia a base de oxaliplatino.

Eficacia y seguridad de la adición de panitumumab a folfox o folfiri como tratamiento de primera línea en pacientes con cancer colrectal metastásico con gen kras no mutado (wild type) e irresecable / Efficacy and safety of the addition of panitumumab to folfox or folfiri as first-line treatment in patients with metastatic col- rectal cancer with non-mutated (wild type) kras gene and unresectable

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del uso de panitumumab asociado a quimioterapia como primera línea de tratamiento de cácner colorrectal metastásico. Aspectos Generales: El cáncer colorrectal es la segunda causa de muerte por cáncer en los países occidentales. Al momento del diagnóstico, alrededor del 20-25% de los pacientes presentan cáncer colorrectal metastásico (CCRm), mientras que se estima que entre el 20 y el 35% lo desarrollará durante el curso de la enfermedad. Además, entre el 80% y el 90% de los casos de CCRm son irresecables. A pesar de los avances en el tratamiento del CCRm, el propósito aún es pobre, con una tasa de sobrevida a los 5 años que varía entre el 10% al 20%. Tecnología Sanitaria de Interés: Panitumumab, es un anticuerpo monoclonal recombinante totalmente humano IgG2, que se une con gran afinidad y especialidad al EGFR humano. El EGFR es una glicoproteína transmembrana que pertenece a una subfamilia de receptores de las tirosinas quinasas de tipo I, que incluye el EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3, HER4. El EGFR potencia el crecimiento celular en tejidos epiteliales normales, incluidos la piel y los folículos pilosos, y se expresa en una variedad de células tumorales. La unión panitumumab al EGFR provoca la internalización del receptor, la inhibición del crecimiento celular, la inducción de la apoptosis y un descenso en la producción de interleuquina 8 y del factor de crecimiento del endotelio vascular. El EGFR juega un rol importante en el desarrollo de CCR, por lo que su inhibición podría dar la impresión de ser una estrategia prometedora de tratamiento para CCRm. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se llevó a cabo una búsqueda sistematica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de la adición de panitumumab a FOLFOX o FOLFIRI comparado con FOLFOX o FOLFIRI, para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico, irresecable, KRAS no mutado, ECOG-2. La búsqueda s einició revisando la inforamción sobre el uso del medicamiento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de Pubmed, TRIPDATABASE y www.clinicals.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Helath and Care Excelence (NICE), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), National Comprehensive Cancer Network (NCCN), y The Cochrane Collaboration. RESULTADOS: Sinopsis de la Eidenci: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de panitumumab asociado a quimioterapia para el tratamiento de CCRm irresecable, KRAS no mutado. CONCLUSIONES: El tratamiento para el CCRm recomendado consiste en quimioterapia sistémica con FOLFOX, FOLFIRI o XELOX, todos los cuales se encuentran disponibles en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. De acuerdo a las GPC revisadas, la adición de panitumumab a quimioterapia es opcional y condicionada a la ausencia de mutaciones KRAS y de la ubicación de las lesiones en el lado izquierdo. La evidencia evaluada en relación a la adición de panitumumab a FOLFOX en comparación con FOLFOX solo, no muestra benefícios en términos de aumento de la sobrevida global ni de la calidad de vida. Los benefícios en términos de SLP mostrados en el dictamen son modestos y provienen de análisis de subgrupos en que se ha perdido la aleatorización. La evidencia econtrada en relación a la adición de panitumumab a FOLFIRI en comparación con FOLFIRI solo, no pudo ser considerada para el presente dictamen por que proviene de estudios fase II, sin brazo comparador. La adición de panitumumab a quimioterapia presenta una incidencia alta de toxicidad dermatológica (>90%), con un 34 % d eEA dermatológicos grado 3 y menos de 1% de EA dermatológicos grado 5. Asismismo, la incidencia de eventos adversos no dermatológicos grado 3 o 4 fue del 82% y de eventos adversos serios fue de 40%. Así, la relación riesgo benefício no es clara, por lo que, no se encontraron argumentos técnicos que justifiquen la adición de panitumumab a la quimioterapia sistémica (FOLFOX o FOLFIRI) como primera línea de tratamiento para cpancer colorrectal irresecable, KRAS no mtado. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud-IETSI, no aprueba la adición de panitumumab a quimioterapia a base de FOLFOX o FOLFIRI como tratamiento de primera línea para cáncer colorrectal metastásico, irresecable, KRAS no mutado.